Pada tahun 2001, Pemerintah mengeluarkan kebijakan tentang “perampingan organisasi”, maka melalui SK Menkes-Kessos No.: 298/Menkes-Kessos/SK/IV/2001 tanggal 16 April 2001, maka keenam akademi kesehatan yang ada Yogyakarta dilebur menjadi satu dalam bentuk Politeknik Kesehatan dengan nama Politeknik Kesehatan Departemen Kesehatan Yogyakarta, atau disingkat Poltekkes Depkes Yogyakarta. Kedudukan akademi tersebut di dalam Politeknik Kesehatan menjadi jurusan, sehingga Politeknik Kesehatan Depkes Yogyakarta terdiri dari 6 (enam) jurusan, yaitu: (1) Jurusan Analis Kesehatan; (2) Jurusan Gizi; (3) Jurusan Kebidanan; (4) Jurusan Keperawatan; (5) Jurusan Keperawatan Gigi; dan (6) Jurusan Kesehatan Lingkungan. Setiap Jurusan di Poltekkes Depkes Yogyakarta terdiri dari Program Studi Diploma Tiga, Program Studi Diploma Empat atau Sarjana Terapan .
Seiring perubahan nomenklatur Departemen menjadi Kementerian pada tahun 2010, maka Politeknik Kesehatan Depkes Yogyakarta berubah nama menjadi Politeknik Kesehatan Kemenkes Yogyakarta, atau disingkat Poltekkes Kemenkes Yogyakarta atau Politeknik Kesehatan Yogyakarta. Dalam rangka meningkatkan kinerja pelayanan pada semua bidang, maka Poltekkes Kemenkes Yogyakarta menerapkan Pengelolaan Keuangan Badan Layanan Umum (PK-BLU). Pengelolaan keuangan BLU Poltekkes Kemenkes Yogyakarta berdasarkan Keputusan Menteri Keuangan RI No.: 417/KMK.05/2011 tanggal 12 Desember 2011 tentang Penetapan Politeknik Kesehatan Yogyakarta pada Kementerian Kesehatan sebagai Instansi Pemerintah Yang Menerapkan Pola Pengelolaan Keuangan Badan Layanan Umum. Poltekkes Kemenkes Yogyakarta terhitung mulai Januari 2012 diberikan keleluasaan dalam mengelola keuangan secara mandiri. Dengan adanya pengelolaan keuangan BLU diharapkan agar Poltekkes Kemenkes Yogyakarta dapat menyelenggarakan pelayanan pendidikan yang lebih baik.
Mulai tahun 2012 terjadi pelimpahan Pembinaan Akademik di bawah Kemendikbud RI melalui Surat Keputusan Kemendikbud RI No. 355/E/O/2012 tanggal 10 Oktober 2012 tentang Alih Bina Penyelenggaraan Program Studi pada Politeknik Kesehatan Kemenkes RI dari Kemenkes RI kepada Kemendikbud RI. Sesuai perkembangannya saat ini Jurusan di Poltekkes Kemenkes Yogyakarta memiliki tambahan Prodi yang terdiri dari Program Studi Diploma Tiga, Program Studi Diploma Empat atau Sarjana Terapan dan Program Pendidikan Profesi.
Pada tahun 2019 berdasarkan Surat Keputusan Kepmenristekdikti RI No. 597/KPT/I/2019 tanggal 18 Juli 2019 tentang perubahan nama Program Studi pada Politeknik Kesehatan Yogyakarta di Kabupaten Sleman yang diselenggarakan oleh Kementerian Kesehatan dan Surat Keputusan Kepmenristekdikti RI No. 718/KPT/I/2019 tanggal 19 Agustus 2019 tentang perubahan nama Program Studi Kesehatan Lingkungan Program Diploma Empat menjadi Program Studi Sanitasi Lingkungan Program Sarjana Terapan pada Politeknik Kesehatan Yogyakarta di Kabupaten Sleman yang diselenggarakan oleh Kementerian Kesehatan.
Poltekkes Kemenkes Yogyakarta melakukan upaya-upaya pengembangan keilmuan melalui pengembangan prodi baru sehingga pada tahun 2020 Politeknik Kesehatan Yogyakarta memperoleh ijin baru Prodi RMIK.